Sygnalizacja wapniowa a gojenie ran
Badania naukowe Leczenie ran Newsy Obok slidera

Sygnalizacja wapniowa a gojenie ran

Ten tekst przeczytasz w 4 min.

Ok. 20 mln ludzi na świecie zmaga się z problemem trudno gojących się ran. W procesie gojenia ran niezwykle istotnym czynnikiem jest wapń. 99% jego zapasów w organizmie znajduje się w tkance kości i zębów.

Z powodu chorób cywilizacyjnych, takich jak otyłość czy cukrzyca liczba osób z problemami gojących się ran może znacznie wzrosnąć. Z uwagi na to, że skóra cały czas jest w stanie dynamicznej równowagi ze środowiskiem oraz jest narządem, który jest narażony na uszkodzenia niezwykle istotne w procesie gojenia ran okazały się regulatorowe funkcje wapnia.

Rola wapnia w gojeniu ran

Wapń, która jest niezbędna w prawidłowym funkcjonowaniu organizmu jest absorbowana przez wypustki enterocytów w przewodzie pokarmowym. Jej transport odbywa się odbywa się na zasadzie transportu aktywnego – wbrew gradientowi stężeń oraz biernego, zgodnie z gradientem stężeń. Za stężenie wapnia w tkankach odpowiada prathormon, kalcytonina, witamina D oraz D3. Przyswajanie tego metalu oraz jego absorpcja zależą od wydajności endocytozy oraz dostępności białek wiążących wapń.

Ludzkie keratynocyty przystosowane są do niskich stężeń wapnia, w granicach <0,5 mM. Właśnie w takich warunkach zachowują aktywność poliferacyjną. Wyższe stężenia powodują, że wapń hamuje namnażanie tych komórek oraz zwiększa ekspresję cytokeratyn i innych markerów różnicowania. Dzięki podaniu blokerów kanałów wapniowych, takich jak np. werapamil i nifedypina efekt te da się odwrócić. Fibroblasty natomiast, do rozwoju stężeń wapnia potrzebują co najmniej 1,4 mM. Wykazują również ekspresję zależnej od tego pierwiastka kinazy białkowej C. Ekspresja prokolagenu oraz kształt tych komórek zmienia się na okrągły po tym jak zostaną podane wymienione blokery kanałów wapniowych.

Określenie gradientu stężenia wapnia w zdrowej skórze określiły badania cytochemiczne, które wykorzystały mikroskopię elektronową. Jak wynika z nich, w obrębie naskórka najniższe stężenia tego pierwiastka znajdują się w niezróżnicowanych i namnażających się komórkach warstwy podstawnej. W konsekwencji poziom wapnia wzrasta poprzez warstwę kolczystą i osiąga najwyższą wartość w warstwie ziarnistej. Tam gromadzą się złogi wapniowe w krańcowo zróżnicowanych komórkach, które wyróżniają się zdegenerowanymi jądrami. Mniejsze ilości wapnia zaobserwowano natomiast w wewnętrznych komórkach warstwy zrogowaciałej, a także w przestrzeniach pozakomórkowych.

Niezbędne jony metali w fazach gojenia ran

W procesie gojenia ran występują takie fazy jak: hemostaza, faza zapalna, proliferacja oraz remodeling, czyli przebudowa. Aby rana goiła się prawidłowo wymaga zbilansowanej puli jonów metali w miejscu zranienia. Największe znaczenie z nich ma m.in. wapń, cynk, magnez, żelazo, sód i potas. W procesie gojenia stężenie wapnia stopniowo rośnie. Największe wartości osiąga na granicy fazy zapalnej i proliferacji. W odpowiedź komórek na bodźce mechaniczne zaangażowane są jony tego pierwiastka. Udowodniono to na przykładzie fibroblastów i keratynocytów. Pod wpływem ciśnienia hydraulicznego, stresu hipotonicznego lub rozciągania zaobserwowano u nich wzrost stężenia wapnia.

Jak wynika z badania biochemicznego, powstanie rany generuje zmiany w napięciu mechanicznym komórek epitelialnych na jej brzegu. W konsekwencji prowadzi to do otwarcia kanałów napięciowych TRP, przez które pierwiastek dostaje się do komórek. Jony wapnia aktywują wówczas fosfolipazę C, a tym samym ścieżkę sygnałową, która przyczynia się do uwalniania dodatkowej porcji tych jonów z wewnątrzkomórkowych zapasów. Poprzez wpływ na szereg zdarzeń komórkowych i przemian biomechanicznych, jony wapnia w każdej z faz gojenia pełnią nieco odmienną rolę.

Podczas hemostazy dochodzi do wstępnego zamknięcia rany poprzez utworzenie skrzepu

Najważniejsze w tej fazie są płytki krwi, w których zawartość wapnia sięga od 1,2 do 3,9 mg na gram suchej masy. IV czynnik krzepnięcia, czyli jony wapnia są uwalniane z ziarnistości alfa płytek krwi razem z innymi regulatorami hemostazy oraz czynnikami wzrostu. Wapń pobudza wówczas syntezę oraz uwalnianie czynników krzepnięcia VII, IX i X oraz konwersję protrombiny w trombinę.

88% tego pierwiastka po degranulacji akumuluje się w cytozolu. Pełni tam ważną rolę w aktywacji filamentów aktynowo-miozynowych oraz fosfolipaz A i C. Prowadzi również do zmiany kształtu płytek krwi. Wraz ze wzrostem stężenia wapnia w komórce, mikrotubule płytek ulegają depolaryzacji, a cząsteczki aktyny zwiększają kurczliwość, a także adhezję komórkową poprzez kadheryny i kateniny. Proces wewnątrzkomórkowego uwalniania wapnia oraz aktywacji enzymów wapniowo-zależnych regulowany jest przez PDGF i kalmodulinę.

Stężenie wapnia rośnie w fazie zapalnej

Dzięki uwolnieniu czynników wzrostu, cytokin i innych modulatorów dochodzi wtedy do uruchomienia chemotaktycznych ścieżek sygnałowych. W konsekwencji powoduje to migrację neutrofili, monocytów, makrofagów oraz fibroblastów do rany. Wzrost stężenie jonów wapnia jest jednym z czynników, które stymulują napływ granulocytów. Dzięki niemu aktywuje się białko powierzchniowe – kalcyneuryna.

Wapń jest istotna w modulacji proliferacji, migracji i funkcjonalnej morfogenezy keratynocytów i fibroblastów. W procesie gojenia ran udział biorą oba typy komórek, które wykazują wrażliwość na zewnątrzkomórkowe stężenie wapnia. Pierwiastek ten w zbyt dużym stężeniu w ranie prowadzi do zaburzeń proliferacji, migracji i odpowiedzi chemotaktycznej keratynocytów. W konsekwencji powoduje to przedwczesną keratynizację, a także opóźnia proces gojenia. Wysokie stężenie wapnia w skórze właściwej ma związek ze zwiększonym poziomem syntezy DNA oraz nasilenie proliferacji fibroblastów.

Podczas fazy proliferacji dochodzi do intensywnego namnażania keratynocytów, tworzenia blizny i rekonstrukcji skóry właściwej. Zmiany stężenia jonów wapnia, tak jak w fazie zapalnej wpływają na równowagę między proliferacją a różnicowaniem się keratynocytów. Jak wykazały badania, wapń ma udział w regulacji migracji keratynocytów. Usuwając komórki z monowarstwy, zwiększa się stężenie jonów wapnia oraz tworzy się pierścieniowata struktura w okolicy miejsca zranienia.

Wapń w dużych stężeniach wywołuje hipertrofię

Jak wykazał inny eksperyment, zastosowanie inhibitorów fosfataz 1 i 2A prowadzi do zwiększenie poziomu jonów wapnia oraz hamuję migrację keratynocytów, opóźniając w ten sposób proces gojenia. W dużych stężeniach wapń wywołuje hipertrofię fibroblastów oraz ogromną ekspresję włókien kolagenowych oraz kolagenu macierzy pozakomórkowej.

W ostatniej i najdłuższej fazie gojenia rany, w fazie normalizacji dochodzi do reorganizacji kolagenu oraz tworzenia się dojrzałej blizny. Tworzy się wówczas równowaga między produkcją kolagenu a kolagenolizą. Jak wykazały badania, odpowiednio wysokie stężenie wapnia w tej fazie może wzmacniać wewnątrzkomórkowe sygnały, które prowadzą do apoptozy komórek.

Źródło: E. Rojczyk-Gołębiewska, M. Kucharzewski, K. Wilemska-Kucharzewska, Sygnalizacja wapniowa wgojeniu ran, Leczenie Ran 2013;10(3):65-70

Przeczytaj więcej o preparatach zawierających wapń stosowanych w leczeniu ran.

Przeczytaj bezpłatnie artykuł w czasopiśmie „Forum Zakażeń”:

Zaburzenia mineralizacji kości w zakażeniu HIV – możliwości terapeutyczne

Dodaj komentarz

Twój adres email nie zostanie opublikowany. Pola, których wypełnienie jest wymagane, są oznaczone symbolem *